Апроваск таб п/пл/о 10мг+300мг N28 (Санофи)

1 таблетка 10 мг + 300 мг содержит: ядро: действующие вещества: амлодипина безилат - 14,0 мг (в пересчете на амлодипин - 10,0 мг), ирбесартан - 300,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 50 мкм, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 6 мПа.с, целлюлоза микрокристаллическая 100 мкм, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат; оболочка: опадрай белый1. 1 опадрай белый содержит гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), макрогол-400. 2 опадрай розовый содержит гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), макрогол-400, макрогол-8000, краситель железа оксид красный (Е 172). 3 опадрай желтый содержит гипромеллозу, титана диоксид (Е 171), макрогол-400, макрогол-8000, краситель железа оксид желтый (Е 172).

Фармакодинамические свойства каждого из действующих веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, амлодипина и ирбесартана, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению с применением каждого из этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII), так и блокаторы «медленных» кальциевых каналов (БМКК), снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, однако блокада поступления кальция в клетку и уменьшение сосудосуживающего действия, обусловленного воздействием ангиотензина II, являются дополняющими друг друга механизмами.
Амлодипин
Амлодипин является блокатором «медленных» кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов.
Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде.
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении «лежа» и «стоя» в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов.
У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Данные клинических исследований
Применение амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией
Для сравнения новых методов лекарственной терапии было проведено рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности «Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): применение при легкой и умеренной артериальной гипертензии амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10-40 мг/сутки (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии в сравнении с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сутки. В общей сложности 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет и старше были рандомизированы в группы лечения и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. Основная конечная точка представляла собой сочетание ИБС со смертельным исходом или нелетального инфаркта миокарда. Основные конечные точки для терапии амлодипином и терапии хлорталидоном не различались. Среди дополнительных конечных точек частота развития сердечной недостаточности была статистически значимо выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона. Однако не была обнаружена статистически значимая разница между показателями смертности от всех причин между группами лечения амлодипином и хлорталидоном.
Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью
В исследованиях гемодинамики и контролируемых клинических исследованиях, в которых оценивалась возможность выполнения физических упражнений у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA, применение амлодипина не приводило к клинически значимому ухудшению состояния при оценке толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка и клинических проявлений.
Результаты плацебо-контролируемого исследования, дизайн которого предполагал оценку состояния пациентов с сердечной недостаточностью III-IV ФК по классификации NYHA, получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, показали, что применение амлодипина не приводило к увеличению риска смерти или общего показателя смертности и заболеваемости при сердечной недостаточности. В наблюдательном долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью III и IV ФК по классификации NYHA без клинических проявлений или объективной патологии, указывающей на наличие ишемической болезни, в котором использовались постоянные дозы ингибиторов АПФ, дигоксина и диуретиков, применение амлодипина не оказывало влияния на общий показатель смертности из-за сердечнососудистых заболеваний. В этой же популяции отмечалось, что применение амлодипина было связано с увеличением числа сообщений о развитии отека легких.
Применение амлодипина у детей
В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет с преимущественно вторичной артериальной гипертензией результаты сравнения применения 2,5 мг и 5,0 мг амлодипина и плацебо показали, что обе дозы препарата снижали систолическое артериальное давление статистически значимо более выраженно, чем плацебо. Разница между этими двумя дозами не была статистически значимой. Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность амлодипина в отношении снижения сердечно-сосудистой заболеваемости у детей и смертности во взрослом возрасте также не установлена.
Ирбесартан
Ирбесартан является селективным сильнодействующим АРАII (подтип AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Действие ирбесартана не требует метаболической активации.
Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа AT1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к AT1-рецепторам. Его аффинность к AT1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано евязи с лоддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы).
Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие в регуляции АД и гомеостаза ионов натрия.
Блокада ирбесартаном AT1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 мЭкв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов или холестерина в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками.
Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях антигипертензивный эффект ирбесартана сохранялся более 1 года.
Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении «лежа» или «сидя» (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70% от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки.
АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении «стоя» и «лежа». Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией.
Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст., соответственно.
Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы.
После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома «отмены» при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось.
Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или ионотерапией ирбесартаном.

Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином).

• Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата;
• шок (включая кардиогенный шок);
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] < 60 мл/мин/1,73 м2 поверхности тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (функциональный класс С или более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Применение препарата Апроваск® противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
Соответствующих строго контролируемых исследований по применению препарата у беременных женщин не проводилось. Препарат Апроваск® нельзя применять у женщин с детородным потенциалом, которые не используют эффективные методы контрацепции. При выявлении беременности препарат Апроваск® необходимо отменить как можно скорее.
Беременность
Амлодипин
Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях у животных наблюдались признаки репродуктивной токсичности при применении высоких доз амлодипина.
Ирбесартан
Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения ирбесартана у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, ирбесартан противопоказан во время беременности.
Период грудного вскармливания
Амлодипин проникает в грудное молоко в количестве 3-7% от материнской дозы (максимально до 15%). Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно. В случае лечения кормящих женщин следует отдавать предпочтение альтернативным препаратам с более изученным профилем безопасности во время грудного вскармливания, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.
Ирбесартан экскретируется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, может ли ирбесартан/его метаболиты экскретироваться в грудное молоко человека. Во время грудного вскармливания прием ирбесартана противопоказан. После оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка следует прекратить или грудное вскармливание, или прием ирбесартана.

Взрослые пациенты
Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи.
Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки.
Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. В последнем случае дозы должны подбираться индивидуально.
Максимальная рекомендованная доза препарата - 10 мг + 150 мг или 10 мг + 300 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг).
Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе препарата (например, в связи с вновь диагностированным заболеванием, изменением состояния пациента или лекарственным взаимодействием), то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов.
Пациенты детского возраста: применение препарата у пациентов детского возраста противопоказано, безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены.
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).
У пациентов пожилого возраста с нарушением функции печени необходимо уменьшить начальную дозировку препарата Апроваск® до содержащей наименьшую дозу амлодипина (т.е. до 1 таблетки 5 мг+150 мг или 5 мг+300 мг).

Комбинация ирбесартана и амлодипина
На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином.
Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами.
Амлодипин
Фармакодинамические взаимодействия
Другие гипотензивные и антиангинальные препараты
Амлодипин может безопасно применяться для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.
У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.
Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии
Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска ортостатической гипотензии.
Другие препараты, способные снижать артериальное давление
Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и аминофен) благодаря своим фармакологическим свойствам будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.
Кортикостероиды (минерале- и глюкокортикостероиды), тетракозактид
Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
Дантролен (при внутривенном введении)
В исследованиях на животных после введения верапамила и дантролена (внутривенно) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечнососудистой недостаточности, связанной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в т.ч. амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией или склонных к ее развитию.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (ингибиторы протеазы [ритонавир], азольные противогрибковые средства [кетоконазол, итраконазол], макролиды [эритромицин, кларитромицин], верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови и увеличивать риск снижения АД. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 (особенно у пожилых пациентов), рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция дозы.
Индукторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении индукторов изофермента CYP3A4 концентрация амлодипина может варьировать. Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).
Грейпфрут/грейпфрутовый сок
Применение амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление его антигипертензивного действия.
Алюминий- или магнийсодержашие антациды
При однократном совместном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Силденафил
При одновременном применении амлодипин и силденафил независимо проявляли свой антигипертензивный эффект.
Циметидин
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Аторвастатин
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей AUC (увеличение в среднем на 18%) Сmах и ТСmах аторвастатина.
Циклоспорин
Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось изменчивое повышение концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40%). Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина, а также при необходимости, снижать дозу циклоспорина.
Такролимус
При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать его дозу при необходимости.
Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих)
Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами изофермента CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, при совместном применении может увеличиваться экспозиция ингибиторов mTOR.
Этанол
Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Дигоксин
Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.
Варфарин
Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (протромбиновое время). В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.
Фенитоин
В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание фенитоина с белками плазмы крови.
Прочие взаимодействия
Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с НПВП, в том числе с индометацином. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови.
Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона и хинидина).
Ирбесартан
На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.
Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.
Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата Р-гликопротеина).
Лекарственные препараты, содержащие алискирен
Одновременное применение АРАII, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск®, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Ингибиторы АПФ
Одновременное применение АРАII, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск8, с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Репаглинид
Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало Сmах и AUC репаглинида (субстрата ОАТР1В1) в 1,8 и 1,3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида для лечения сахарного диабета.
Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин
На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови (иногда тяжелой степени), что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.
НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Антигипертензивное действие АРАII, включая ирбесартан, может быть ослаблено применением НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
Препараты лития
Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и усилении токсичности лития при одновременном применении с ирбесартаном. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.
Диуретики и прочие гипотензивные средства
Возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики.
Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения ирбесартаном.

Симптомы
При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности.
Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД вплоть до развития шока со смертельным исходом.
Лечение
Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма.
Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана.
Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина.
В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками плазмы крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ.
Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов.

Амлодипин
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью
В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) с применением амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии отмечалось повышение частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
Печеночная недостаточность
Как и при приеме других блокаторов «медленных» кальциевых каналов, у пациентов с нарушениями функции печени увеличиваются Т1/2 и AUC амлодипина; рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не определены. Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз амлодипина, которые следует принимать с осторожностью как в начале лечения, так и при увеличении дозы у таких пациентов.
Пациентам с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста дозу следует увеличивать с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в стандартных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе.
Гипертонический криз
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.
Синдром «отмены»
Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.
Периферические отеки
Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2,5 мг, 5 мг, 10 мг в сутки отеки возникали соответственно у 1,8%, 3% и 10,8% пациентов). Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.
Прочее
Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).
Ирбесартан
Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией
Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии. Как и при приеме ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой может развиться у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск®, или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.
Гипогликемия
Применение ирбесартана может приводить к развитию гипогликемии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.
Заболеваемость и смертность плода/новорожденного
Хотя опыт применения ирбесартана у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ, при приеме беременными женщинами во втором и третьем триместрах, может привести к нарушению развития и смерти плода. Препарат Апроваск® противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апроваск® следует прекратить как можно скорее (см. разделы «Противопоказания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Влияние на функцию почек
Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью. Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРАII, включая ирбесартан.
Трансплантация почки
Нет клинических данных по применению препарата Апроваск® у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.
Гиперкалиемия
Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апроваск® может развиться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца. У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
Как и при применении других вазодилататоров, при приеме препарата Апроваск® пациентами с аортальным или митральным стенозом или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС, поэтому применение препарата Апроваск® в таких случаях нецелесообразно.
Пациенты с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга
Как и при применении других гипотензивных препаратов, значительное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться под строгим контролем АД.
Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном
Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, так как имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.
Одновременное применение АРАII, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск®, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение АРАII, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск®, с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Псориаз
У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.
Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)
У пациентов, которые принимали ирбесартан в клинических исследованиях, не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Применение у детей и подростков младше 18 лет
Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет на настоящий момент не установлены.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Амлодипин
Амлодипин может оказывать слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациент, получающий амлодипин, испытывает головокружение, головную боль, слабость или тошноту, скорость его реакций может быть замедлена. Рекомендуется соблюдать особую осторожность в начале лечения.
Ирбесартан
Исследования влияния ирбесартана на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводились. Согласно фармакодинамическим свойствам ирбесартана, маловероятно влияние на эту способность. При управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения или чувства усталости на фоне лечения артериальной гипертензии.