Инспра

1 таблетка содержит: активное вещество: эплеренон 25 мг ; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 35,700мг, целлюлоза микрокристаллическая 15,375мг, кроскармеллоза натрия 4,250мг, гипромеллоза 2,550мг, натрия лаурилсульфат 0,850мг, тальк 0,850 мг, магния стеарат 0,425 мг; пленочная оболочка: Опадрай желтый YS-1-12524-A 3,825 мг [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол, полисорбат-80, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный]. 

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона. Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) у 6632 больных с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) < 40 %) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого инфаркта миокарда больным назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5,0 ммоль/л. Во время исследованияпациентыполучалистандартнуютерапиюсприменением ацетилсалициловой кислоты (92 %), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (90 %), бета-адреноблокаторов (83 %), нитратов (72 %), «петлевых» диуретиков (66 %) или ингибиторов 3- гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ KoA-редуктазы) (60 %). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой – смертность или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний. В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15 % (относительный риск 0,85; 95 % доверительный интервал (ДИ), 0,75-0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13 % (относительный риск 0,87; 95 % ДИ, 0,79-0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек – общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний – составило 2,3 и 3,3 % соответственно. В клиническое исследование EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) были включены 2 737 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association) и выраженной систолической дисфункцией (среднее значение ФВ ЛЖ в исследовании составило 26,1 %). Средний период наблюдения – 21 месяц. В группе активного лечения эплереноном перед включением пациенты принимали ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (94 %), бета-адреноблокаторы (86,6 %). Первичная конечная точка: смерть от сердечно-сосудистых причин или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (СН). Клиническое исследование EMPHASIS-HF продемонстрировало, что применение эплеренона в средней дозе 39,1±13,8 мг/сут (25-50 мг) у пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA снижает смертность, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями на 37 % (p<0,001). Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Электрокардиография В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы (ЭКГ) у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

 Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 40 %) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда. 
Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии, с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA, при дисфункции левого желудочка (фракция выброса ≤ 35 %).

- Повышенная чувствительность к эплеренону или другим компонентам препарата; - клинически значимая гиперкалиемия;
 - содержание калия в сыворотке крови в начале лечения > 5,0 ммоль/л; - тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин);
- тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
 - одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3А4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
 - редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел «Особые указания»);
 - опыта применения препарата у детей в возрасте до 18 лет нет, поэтому его назначение пациентам этой возрастной группы не рекомендуется.

Сведений о применении препарата у беременных нет. Препарат следует применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка. Сведений о выведении эплеренона после приема внутрь с грудным молоком нет. Возможные нежелательные эффекты эплеренона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, неизвестны, поэтому целесообразно или прекратить кормление грудью, или отменить препарат, в зависимости от его важности для матери.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо. Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто > 1/100, < 1/10; нечасто > 1/1000, < 1/100; частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным). Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Нечасто: эозинофилия. Нарушения метаболизма и питания Часто: гиперкалиемия, гипертриглицеридемия, дегидратация, гиперхолестеринемия. Нечасто: гипонатриемия, гипотиреоз.
Психические расстройства 
Нечасто: бессонница. Неврологические нарушения Часто: обморок, головокружение. Нечасто: головная боль, гипестезия. Со стороны сердца Часто: инфаркт миокарда. Нечасто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, тахикардия. Сосудистые нарушения Часто: выраженное снижение АД. Нечасто: ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей. Со стороны системы дыхания, грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: фарингит. Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: диарея, тошнота, запор. Нечасто: метеоризм, рвота. Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: холецистит. Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки Часто: кожный зуд. Нечасто: повышенное потоотделение, сыпь. Частота неизвестна: ангионевротический отек. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: судороги в икроножных мышцах ног, мышечно-скелетные боли. Нечасто: боль в спине. Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: нарушение функции почек. Общие и местные Нечасто: астения, недомогание. Лабораторные показатели Нечасто: повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.
Инфекции
Нечасто: пиелонефрит, гинекомастия.

Внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание препарата Инспра®. Для индивидуального подбора дозы можно применять дозировки 25 и 50 мг. Инфаркт миокарда Лечение следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг один раз в сутки через 4 недели с учетом содержания калия в сыворотке крови . Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг один раз в сутки. Хроническая сердечная недостаточность II функционального класса по классификации NYHA Лечение также следует начинать с дозы 25 мг один раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг один раз в сутки через 4 недели с учетом содержания калия в сыворотке крови . Максимальная суточная доза составляет 50 мг. После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до или более 6,0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит < 5,0 ммоль/л.

Фармакодинамические взаимодействия.
Калийсберегающие диуретики и препараты калия: учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия (см. раздел «Противопоказания»). Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты гипотензивных средств и других диуретиков. Препараты, содержащие литий: взаимодействие эплеренона с препаратами лития не изучалось. Однако, у больных, получавших препараты лития в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи повышения концентрации и интоксикации литием. Если подобная комбинация необходима, целесообразно контролировать концентрации лития в плазме крови (см. раздел «Особые указания»). Циклоспорин, такролuмус: циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса. Если во время лечения эплереноном потребуется назначение циклоспорина или такролимуса, рекомендуется тщательно контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Особые указания»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): лечение НПВП может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.
Триметоприм: одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у больных с почечной недостаточностью и у пожилых пациентов. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II: при применении эплеренона с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II следует тщательно контролировать содержание калия сыворотки крови. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых пациентов. Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном. Альфа1-адреноблокаторы (празозин, альфузозин): при одновременном применении альфа1-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться антигипертензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем, рекомендуется контроль АД, особенно при изменении положения тела. Трициклические антидепрессанты, нейролептики, амифостин, баклофен: при одновременном применении этих средств с эплереноном может усилиться антигипертензивный эффект или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии. Глюкокортикоиды, тетракозактид: одновременное применение этих средств с эплереноном может привести к задержке натрия и жидкости.
Фармакокинетические взаимодействия.
Исследования in vitro свидетельствуют о том, что эплеренон не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2С19, CYP2С9, CYP2D6 или CYP3А4. Эплеренон не является субстратом или ингибитором гликопротеина Р. Дигоксин: AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16 % (90 % ДИ: 4 % - 30 %). Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим. Варфарин: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим. Субстраты изофермента CYP3А4: в специальных исследованиях признаков фармакокинетического взаимодействия эплеренона с субстратами изофермента CYP3А4, например, мидазоламом и цизапридом, выявлено не было.
 Ингибиторы изофермента CYP3А4.
Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4: при применении эплеренона со средствами, ингибирующими изофермент CYP3А4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Сильный ингибитор изофермента CYP3А4 (кетоконазол 200 мг два раза в сутки) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441 %. Одновременное применение эплеренона с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазадон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Слабые и умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4: одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98 % до 187 %). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Индукторы изофермента CYP3А4
 Одновременный прием препаратов, содержащих Зверобой продырявленный (St John's Wort, сильный индуктор изофермента CYP3А4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30 %. При применении более сильных индукторов изофермента CYP3А4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение сильных индукторов изофермента CYP3А4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, препаратов, содержащих Зверобой продырявленный) не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
 Антациды: на основании фармакокинетического клинического исследования значительного взаимодействия антацидов с эплереноном при их одновременном применении не предполагается.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано. Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и гиперкалиемия. Лечение: при развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия. Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Гиперкалиемия При лечении препаратом Инспра® может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль содержания калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым, больным с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы препарата Инспра® приводит к снижению содержания калия в сыворотке крови. В одном исследовании добавление гидрохлоротиазида к эплеренону препятствовало увеличению содержания калия в сыворотке крови. Нарушение функции почек У пациентов с нарушениями функции почек, в том числе диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Хотя число больных сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией в исследованиях было ограниченным, тем не менее, в этой небольшой выборке было отмечено увеличение частоты гиперкалиемии (см. раздел «С осторожностью»). В связи с этим у таких больных лечение следует проводить с осторожностью. Препарат Инспра® не удаляется при гемодиализе. Применение препарата Инспра® противопоказано при тяжелой почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение функции печени У больных с легкими или умеренными нарушениями функции печени (5-6 и 7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) увеличения содержания калия в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л выявлено не было. В связи с повышенной экспозицией эплеренона у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени следует проводить частый и регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови, особенно у пожилых пациентов. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени эплеренон не изучался, поэтому его применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Индукторы изофермента CYP3А4 Одновременное применение препарата Инспра® с сильными индукторами изофермента CYP3А4 не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Циклоспорин, такролимус, препараты, содержащие литий Во время лечения препаратом Инспра® следует избегать применения этих средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Лактоза Таблетки препарата Инспра® содержат лактозу, поэтому их не следует назначать больным с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы.